当以阿来替尼为代表的ALK-TKI将ALK+ NSCLC带入“慢病时代”后，在长期生存的过程中，AE管理就让大家更为关注，包括ALK-TKI本身的AE以及和其他药物合并用药时需要注意的方面，既往也探讨过：小z杂谈：不同ALK-TKIs 安全性的系统评价~
相对于目前上市的几个ALK-TKIs来说，最新的研究表明：在一项系统评价和网络荟萃分析中，比较了多种一线治疗方案的有效性和安全性，塞瑞替尼显示出最高的3级AE发生率(60%)，主要是胃肠道和肝脏毒性，而阿来替尼的安全性最佳。
目前阿来替尼已经成为CSCO、NCCN、ESMO等国内外指南推荐的ALK+ NSCLC一线优选方案。虽然阿来替尼的不良反应相对其他ALK-TKI相对较低，但临床过程中对于AE的管理也是我们需要注意的。最近在《ESMO Open》中专门发表了一篇关于：ALK+ NSCLC患者阿来替尼治疗的不良事件临床经验及处理。
一、阿来替尼的临床药理学
阿来替尼是一种高度选择性的ALK抑制剂，可破坏参与肿瘤细胞增殖和存活的细胞内信号通路。其可以穿透血脑屏障并活跃于中枢神经系统，由于阿来替尼不是药物外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物，因此不会主动转运出大脑。
阿来替尼及其主要活性代谢物M4的药代动力学(PK)参数已在健康个体和ALK阳性NSCLC患者中得到很好的表征。阿来替尼在进食条件下口服给药后4-6小时被吸收，最大浓度达到。每天两次（bid）连续服用600 mg阿来替尼可在7天内达到阿来替尼和M4的稳态浓度，此后保持稳定，蓄积率约为6倍。
阿来替尼静脉内给药后稳态的几何平均分布容积为475L，表明广泛分布到组织中。体外代谢研究表明，细胞色素P450 (CYP)3A4是主要的CYP同工酶，在肝脏中介导阿来替尼代谢为M4，估计贡献阿来替尼代谢的40%-50%。
向健康受试者口服单剂量14C标记的阿来替尼后，大部分放射性物质通过粪便排泄（平均回收率97.8%），尿液中的排泄极少（平均回收率0.46%）。在粪便中，84%的剂量以原形阿来替尼和5.8%的M4形式排出。根据群体PK分析，ALK患者多次口服阿来替尼600mg后，阿来替尼的表观清除率为81.9 L/h，阿来替尼的个体消除半衰期的几何平均值估计为32.5小时。
二、阿来替尼的关键临床研究
阿来替尼的三个关键III期临床试验已在ALK阳性NSCLC患者中进行：J-ALEX、ALEX和ALESIA。
三、阿来替尼的安全性和耐受性
阿来替尼在关键的III期研究中，阿来替尼的安全性特征在380名接受阿来替尼治疗的患者中得到了一致良好表现。
可以看出，ALEX研究的不同随访时间下，阿来替尼的AE表现一致，≥3级AE发生率也均低于克唑替尼；
来自III期一线阿来替尼试验的安全性和耐受性数据与阿来替尼在后线环境中的临床试验中观察到的数据一致。截至文章发表时间，估计累计共有72052名患者在临床实践中接触过阿来替尼。大多数与阿来替尼 600mg bid相关的AE可以通过基于耐受性以150mg bid的增量步骤减少剂量来管理。
四、接受阿来替尼的AE管理
???? ALEX研究的阿来替尼组(n=152)患者特定AE的频率和严重程度；
???? 医生关于接受阿来替尼患者不良事件管理的指南
1、肌痛
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告知患者开始阿来替尼治疗时可能发生肌痛，并向他们保证可以轻松控制；
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建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力；
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定期跟进患者以评估肌痛对他们日常生活的影响，因为患者可能需要减少日常活动，这对年轻患者来说可能更困难；
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在治疗的第一个月每2周评估一次CPK水平，并根据报告症状的患者的临床指示；
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当CPK升高至>5倍ULN时，暂时停用阿来替尼直至恢复至基线，或至≤2.5倍ULN，然后以相同剂量恢复；
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当CPK升高至>10倍ULN或第二次出现CPK升高>5倍ULN时，暂时停用阿来替尼直至恢复至基线或至≤2.5倍ULN，然后以减少的剂量恢复；
2、外周水肿
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建议患者使用压力袜来减轻腿部疲劳；
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排除外周水肿的其他来源（心脏、肝脏和肾脏）；
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考虑开利尿剂作为短期治疗；
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如果严重，减少阿来替尼的剂量；
3、心动过缓
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告知患者开始阿来替尼治疗时可能发生心动过缓，并安抚他们不要担心；
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接受阿来替尼治疗期间出现心动过缓的患者通常没有猝死的风险，但可能会出现头晕或晕厥；
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建议患者在减少阿来替尼剂量之前，他们的全科医生或心脏病专家应征求肿瘤科医生的意见；
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避免联合用药，例如可能导致心动过缓的 β 受体阻滞剂；
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在无症状心动过缓的情况下不需要调整剂量；
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如果患者出现有症状的心动过缓（2/3 级）或危及生命的（4 级）事件，则应评估已知会导致心动过缓的合并用药以及抗高血压药物，并应调整阿来替尼的剂量（转诊给心脏病专家；每 1-3 个月进行一次心电图检查或进行动态心电图监测，如果患者有症状则排除其他可能的潜在疾病）；
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在恢复到无症状心动过缓或心率≥60 bpm 后以减少的剂量恢复阿来替尼，并根据临床指示进行频繁监测；
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如果没有确定有作用的伴随药物或在复发的情况下永久停用阿来替尼；
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如果心动过缓持续，可能需要安装起搏器；
4、肝功能异常
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检查患者的联合用药和饮食习惯；
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监测肝功能，包括基线时的 ALT、AST 和总胆红素，然后在治疗的前 3 个月期间每 2 周监测一次，此后，应定期进行监测，因为事件可能会在 3 个月后发生，对发生转氨酶和胆红素升高的患者进行更频繁的检测；
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如果严重（3/4 级），暂停并减少的阿来替尼剂量，或永久停药；
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如果严重，请进一步检查是否存在肝转移；
5、贫血
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排除其他来源的贫血，特别是大量月经出血和铁代谢紊乱；
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如果严重，减少阿来替尼的剂量，在有临床指征时考虑输血并筛查溶血；
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建议患者报告是否出现任何溶血性贫血的体征或症状，例如黄疸、虚弱或头晕，或呼吸急促；
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阿来替尼临床经验：
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如果血红蛋白浓度 <10 g/dl 并怀疑溶血性贫血，应停用阿来替尼并开始适当的实验室检测；
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如果确认溶血性贫血，以减少的剂量解决后恢复阿来替尼；
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阿来替尼处方信息：
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如果怀疑溶血性贫血，则停用阿来替尼；
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如果确认溶血性贫血，考虑在解决后以减少的剂量恢复阿来替尼或永久停药；
6、疲劳
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排除其他疲劳源，例如作为贫血诱发因素的低铁代谢或监测体重；
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如果严重，减少阿来替尼的剂量；
7、便秘
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遵循现行的 ESMO 晚期癌症便秘临床实践指南；
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考虑饮食建议或泻药治疗；
8、肾毒性
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检查患者是否饮用足够的液体；
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仔细评估合并用药对肾功能的影响，例如非甾体类抗炎药；
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考虑进行无造影剂 CT 以进行疗效评估；
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阿来替尼临床经验：
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轻度或中度肾功能不全患者无需调整阿来替尼的剂量；
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阿来替尼尚未在严重肾功能不全患者中进行研究；由于阿来替尼通过肾脏的消除可忽略不计，因此严重肾功能不全的患者无需调整剂量；
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阿来替尼处方信息：
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停用阿来替尼治疗 3 级肾毒性直至恢复至≤1.5 倍 ULN，然后以减少的剂量恢复；
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因 4 级肾毒性永久停用阿来替尼；
9、皮疹
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建议患者服用阿来替尼期间以及停止治疗后≥7 天避免直接或长时间暴露在阳光下；
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建议患者也使用广谱UVA/UVB防晒霜和润唇膏（SPF≥50）来帮助防止潜在的晒伤；
注：文章中也阐述了各个AE可能的发生机制，我在这里就不展开叙述了，感兴趣的小伙伴可以看下原文~
【结论】
总体而言，阿来替尼具有良好的耐受性，并且在长达5年的长期治疗期间具有良好的特征和可控的安全性。基于真实世界临床实践的集体经验通常与ALEX研究中观察到的相似，尽管其他医生的临床经验可能因患者群体而异。对照临床试验仍然是评估不同患者人群AE发生率的最佳方法。与阿来替尼相关的AE通常通过减少阿来替尼的剂量来控制。
【写在后面的话】
对于越来越长的生存期，AE管理也越来越重要。一方面，希望能尽快有相对权威的AE管理共识出台，指导大家临床实践；另一方面，也是通过了解不同TKI的AE类型和特点，在患者初始治疗时，结合患者的基础情况加以考虑，选择合适的方案~
